毛澄是明朝中期的一位官员，出生于江苏昆山。他于弘治六年成功考取进士，随后被授予翰林院修撰的职务，开始了他的仕途生涯。作为一名才华出众的文臣，毛澄参与编纂了重要的官修典籍《会典》，这部书完成后，他因此获得了提拔，担任右谕德，专门负责在东宫讲授经义。

当时，武宗皇帝还只是太子，身居东宫，他对毛澄的讲解十分赏识，曾向孝宗皇帝表达毛澄讲授内容清晰易懂，令孝宗皇帝非常高兴。为表彰毛澄，孝宗皇帝当即取消了一场正在举行的宴会，将赏赐直接赐予他。这样的待遇极大地提升了毛澄在朝中的声望。

武宗即位后，毛澄又被提拔为左庶子，负责经筵讲学。不久，他因母亲去世按礼回乡守丧，这段时间他暂时离开了朝廷。到了正德四年，权倾一时的宦官刘瑾为了打击文官集团，挑剔《会典》中一些细小的瑕疵，借机将参与编修的官员大肆贬谪。毛澄也未能幸免，被降为翰林侍读，官职有所下降。

守丧期满，毛澄重新回到朝廷，凭借其才干又获得提拔，出任学士，管理翰林院事务，还曾担任礼部侍郎一职。正德十二年六月，他更被直接任命为礼部尚书，成为朝中重要文官之一。

到了正德十二年八月初一，武宗皇帝穿着便装外出游玩，毛澄率领侍郎王瓒、顾清等官员上书请求皇帝回宫。不久，武宗又前往居庸关、宣府等地游历，逗留时间较长，不肯返回。毛澄和众官员多次劝说，但每次都得不到回应，皇帝置若罔闻。

到了正德十三年正月，武宗皇帝终于回到京城，却命令官员穿着军装到郊外迎接自己，毛澄等请求恢复穿平时官服的礼仪，却遭皇帝拒绝。七月，武宗自称“威武大将军朱寿”，率军巡防宣府、大同等边境重镇。毛澄多次上书劝谏其尽快回朝，但均无效果。

同年十二月，武宗仍不回京，毛澄联合朝臣多次上书苦劝，但武宗皇帝依旧保持沉默。直到正德十四年二月，武宗才终于返回京城，旋即指示礼部宣布：“总督军务、威武大将军、总兵官、太师、镇国公朱寿将率部驻京两畿，并巡山东祭祀东岳、孔圣人，为百姓祈福。”对此，礼部尚书毛澄大为震惊，奏章劝谏：“陛下乃是天子，继承祖宗基业，四海群臣皆知陛下皇帝尊号，何故自称诸般军职与爵号？臣等不解陛下此举之意。”他详细列举五条理由反对此举，但武宗未做回应。

后来，宁王朱宸濠在江西发动叛乱，武宗亲征南下，展现军威，事毕后在南京停留一年有余。毛澄多次上书催促皇帝回京，但仍然无果。直到武宗车驾返回通州，听从江彬建议，打算立刻赐死叛乱的朱宸濠。毛澄引用宣宗时期汉庶人的先例，劝皇帝先回京祭祖，然后举行献俘仪式再处死叛乱者，但武宗仍未采纳。

此外，宦官王堂镇守浙江时请为自己建生祠，西番阐化王的使者请求额外赏赐九万斤茶叶，毛澄均上书极力反对，但武宗皇帝始终不听劝告。武宗驾崩后，毛澄与大学士梁储、寿宁侯张鹤龄、驸马崔元及太监韦霖等迎接继位的嘉靖皇帝朱厚熜。

抵达安陆准备觐见嘉靖时，有人建议以天子礼仪相见，但毛澄坚决反对，认为当前举行大礼已足够，若轻易改变，将使群臣劝进及皇储辞让的传统礼节荡然无存。嘉靖皇帝继位仅第六天，即下旨讨论其生父兴献王的主祀和尊称问题。

毛澄不久后召集文武大臣，经商议后奏章指出：“宋代理学家程颐曾说，过继他人即称对方父母，生身父母则称伯、叔、父母，体现人伦秩序。然生养之恩崇高，应另设尊称，既表正统王位，又尊崇生父。故陛下应称孝宗皇帝为皇考，将兴献王尊称为‘皇叔父兴献大王’，其妃为‘皇叔母兴献王妃’。”嘉靖皇帝闻言大怒，质问：“父母称谓竟可更改？”随即命文武大臣重新商议。

二十天后，毛澄再次召集众臣，递交决议称：“礼制规定过继即视为亲子，自天子至百姓无异。陛下应尊称兴献王为‘皇叔父兴国大王’，此尊称已至极致，不宜再增。”嘉靖皇帝仍不满意，再次打回重新商讨。

毛澄带领大臣多次商议后，上书坚持：“尊称兴献王为‘皇叔父兴献大王’无可非议，加‘皇’字凸显尊贵，使陛下的伯叔无以比拟。‘大’字彰显其尊荣，仅次于皇位。”但嘉靖皇帝决心尊崇亲生父母，加之进士张璁极力反驳礼官意见，使皇帝动摇，遂将毛澄等奏章压下未发。

此后，毛澄多次苦劝嘉靖，但皇帝为尊奉亲生父母，甚至派遣宦官秘密会见毛澄，表明心意并跪拜求情，毛澄依然坚决反对，多次上书抗辩五六次。最终感到无力回天，毛澄便称病告退。

嘉靖帝多次挽留，至嘉靖二年二月，毛澄因病加重，才同意辞官。途中返乡时，毛澄病情恶化，不幸去世，结束了他坎坷而忠诚的仕宦生涯。